你是一喝酒就臉紅嗎？多項研究：喝酒臉紅者更易衰老、出現(xiàn)大腦中Aβ病理加重、炎癥因子分泌減少等問題，增加阿爾茨海默病發(fā)生風險

在酒桌上，總能看到這樣的畫面：有人千杯不醉，談笑風生;而有人一沾酒，臉就紅得像煮熟的蝦，多喝幾杯甚至會蔓延“紅遍全身”。

這種“喝酒就臉紅”的現(xiàn)象，在東亞人群中尤為普遍!你知道嗎?大約每三位東亞人中，就有一位在飲酒后會出現(xiàn)這種標志性的“亞洲紅”。這絕非酒量深淺那么簡單，其根源在于我們體內的基因——一種名為ALDH2基因的特定位點突變(ALDH2*2)。這種突變導致關鍵的乙醛代謝酶(ALDH2)活性大幅降低。

問題來了：乙醛是酒精代謝過程中產生的有毒副產品。當解酒“主力軍”ALDH2罷工或怠工，乙醛便無法被有效分解清除。于是，臉紅就成了乙醛在體內大量堆積的最直觀信號。這意味著，喝酒臉紅的人，不僅酒量可能更小，每一次飲酒，身體都在承受著更猛烈的毒性沖擊!

關于這一點，在我們往期的推送中曾解讀過相關研究：乙醛堆積的危害遠不止于臉紅心跳。它會加速與人體內的DNA和蛋白質發(fā)生反應，形成有害的DPCs(DNA-蛋白質交聯(lián)物)，干擾細胞的正常增殖與功能，加速身體衰老的進程!

然而，更令人擔憂的新發(fā)現(xiàn)是：這種“解酒基因”的缺陷，可能正悄然威脅著我們的大腦健康!去年，一項發(fā)表在Nature Communications的研究顯示：攜帶ALDH2 rs671基因變異(基因型為AA或AG)的喝酒臉紅人群，其大腦中出現(xiàn)阿爾茨海默病(AD)關鍵病理標志——Aβ斑塊的數(shù)量顯著增多，且毒性更強的Aβ42肽比例也更高。接下來，讓我們來細細道來~

本研究的實驗對象是 469 例來自東亞地區(qū)最大腦庫——中國國家人類腦庫(National Human Brain Bank for Development and Function)的尸檢大腦樣本。這些樣本涵蓋了不同ALDH2基因型(GG、GA 和 AA)的個體，為研究提供了豐富的材料。

研究人員對樣本進行了詳細的病理學分析，包括Aβ斑塊沉積、Aβ40和 Aβ42水平等指標的檢測，并結合基因測序技術確定了參與者的ALDH2 rs671基因型。

此外，研究還利用了Aldh2基因敲除小鼠和APP/PS1轉基因小鼠模型，來模擬人類 AD 的病理特征，驗證ALDH2活性對Aβ病理的影響。并且，通過給予小鼠 ALDH2抑制劑(如 daidzin，150 mg/kg/天，持續(xù)2個月)處理，研究者觀察了其對 Aβ40/42 比例及病理變化的影響，從而揭示了ALDH2活性與Aβ生成之間的聯(lián)系。

導致喝酒臉紅的基因與阿爾茨海默癥的聯(lián)系

研究發(fā)現(xiàn)，攜帶ALDH2 rs671基因變異(正是導致許多人一喝酒就臉紅的元兇)的個體，其大腦中AD的標志物Aβ斑塊的沉積顯著增多。更關鍵的是，這些個體大腦中的Aβ40/42比例也異常升高(攜帶AA基因型者風險增加3.35倍，OR：3.35.95% CI：1.25 - 8.98.P = 0.02)。而這個比例的變化，正是預示AD發(fā)病風險的重要指標之一。

同時，在APP/PS1小鼠模型中，抑制Aldh2活性顯著增加了大腦中Aβ40的水平，并且導致Aβ40/42比例升高(COR 區(qū)域 1.48 倍，P < 0.05;Hipp 區(qū)域 1.83 倍)，這表明Aldh2活性的降低可能加劇Aβ病理。

那么，這個基因變異是如何撬動AD病理進程的呢?

謎底指向一種危險的代謝物——4-HNE(4-羥基-2-壬烯醛)。研究描繪出一條清晰的分子級聯(lián)反應：

1. ALDH2活性降低：rs671變異首先導致關鍵的解毒酶ALDH2功能減弱。

2. 4-HNE蓄積：ALDH2失活使得毒性醛類物質4-HNE(4-羥基-2-壬烯醛)在體內大量堆積。

3. 鎖定目標蛋白：研究發(fā)現(xiàn)4-HNE，特別是其(R)-4-HNE對映體，能夠與C99(Aβ前體蛋白的C末端片段)的 Lys53 殘基發(fā)生席夫堿反應，改變C99的空間結構，使其更傾向于在高爾基體中生成 Aβ40.這種結構變化可能導致Aβ40生成增加，Aβ42生成減少，從而改變Aβ40/42比例。正如下圖所示，與天然底物相比，4-HNE修飾的底物使Aβ40/42比例升高了1.47倍!

4. 運輸助力：雪上加霜的是，4-HNE還會驅動APP蛋白更多地滯留在高爾基體，并增強其與分選受體SORL1的相互作用，進一步為Aβ40的“增產”創(chuàng)造條件。它甚至能促進APP從內質網“逆行”返回高爾基體，為這條有害的生產線持續(xù)“供料”。

更進一步，研究者在APP/PS1小鼠模型中人為抑制Aldh2活性。他們完美復刻出了上述的理論流程：小鼠大腦中Aβ40水平飆升，Aβ40/42比例顯著升高(特定腦區(qū)升高1.48-1.83倍，P < 0.05)，為上述分子機制提供了強有力的活體驗證。

然而，危害遠不止于此。ALDH2功能的缺失，還悄然瓦解了大腦的“清道夫”防線——小膠質細胞。

研究發(fā)現(xiàn)，在BV2小膠質細胞模型中，一旦ALDH2活性被削弱，這些免疫細胞吞噬清除Aβ的能力便急劇下降。這表明ALDH2活性降低可能通過影響小膠質細胞的功能，加劇Aβ在大腦中的積累和擴散。

更令人憂心的是，在Aβ斑塊周圍巡邏并試圖將其“圍剿”的微膠質細胞數(shù)量也明顯減少。這一關鍵免疫防御功能的崩潰，在接受ALDH2抑制劑治療的APP/PS1小鼠以及攜帶rs671變異的AD患者大腦中都得到了印證：斑塊周圍小膠質細胞聚集不足，伴隨著Aβ斑塊更肆無忌憚地擴散。

圖5. ALDH2活性降低對小膠質細胞功能的影響

小結

綜上所述，這些實驗結果共同揭示了ALDH2 rs671基因變異者面臨的雙重打擊：

● 分子層面：通過4-HNE蓄積，直接“改寫”Aβ前體蛋白的加工規(guī)則，導致毒性更強的Aβ40過量產生和Aβ40/42比例失衡。

● 細胞層面：削弱大腦最重要的“清道夫”小膠質細胞的功能，使其無力清除不斷堆積的Aβ“垃圾”。

因此，喝酒易臉紅的朋友們請注意了，為了自己的大腦健康，還是盡可能少喝酒吧!

參考文獻：

Wang X, Wang J, Chen Y, et al. The aldehyde dehydrogenase 2 rs671 variant enhances amyloid β pathology. Nat Commun. 2024;15(1):2594. Published 2024 Mar 22. doi:10.1038/s41467-024-46899-0